肺癌免疫治疗中免疫相关性肺炎的诊治进展

王琪 孙飞 单一波 史宏灿

肺癌占全球癌症死亡总数的18.4%，是全世界癌症死亡的主要原因，其主要类型为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)，占肺癌病例的80%～85%，病理分型主要为腺癌(约占40%～50%)和鳞状细胞癌(约占20%～30%)[1-3]。手术切除为治疗早期(I期或II期)肺癌的主要方法，但超过半数的肺癌患者在诊断时出现局部晚期或伴发转移(III期或IV期)，使得手术切除变得困难[2]。传统的放化疗方案一直是晚期肺癌患者治疗的主要方法，但在过去的十年里，伴随着细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T-cell lymphocyte 4, CTLA-4)、程序性细胞死亡受体1(Programmed cell death protein -1, PD-1)和程序性细胞死亡配体 1(Programmed cell death ligand 1, PD-L1)抑制剂的出现，晚期肺癌患者的治疗发生了革命性的改变。NSCLC对免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors , ICIs)的中高应答率约为20%,并且约8%的应答患者成为长期幸存者，无进展生存时间超过18个月[4-5]。尽管ICIs显著改善了NSCLC患者的预后，但其引起了许多与传统放化疗不同的不良反应，称之为免疫相关不良事件(Immune-related adverse events, IrAEs)。近年来，随着免疫治疗适应证的扩大，临床应用的不断加深，联合用药等更多复杂的方案使用，免疫相关性肺炎(Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，ICIP)的发生率不断提高，逐渐被认为是免疫治疗的常见不良反应；
同时，其致死率也在逐渐升高，成为不良反应的主要死亡原因[6]。因此，临床医师必须提高对ICIP临床表现的认识，早期识别并应对其发展，从而提高患者的生存期并改善其预后。

一、免疫相关性肺炎的发生机制及危险因素

ICIs主要通过细胞免疫调节发挥重要作用，其通过阻断在肿瘤微环境中明显过表达的PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫抑制分子的信号通路，解除肿瘤细胞的免疫耐受状态，从而产生抗肿瘤效应，但其应用破坏免疫平衡，增加了自身抗原被识别和结合的概率，从而产生一系列IrAEs[7]。ICIs对肿瘤淋巴细胞没有选择性，并可能在所有器官中诱导免疫“攻击”，由于几乎所有器官都是潜在的靶标，因此irAEs极其多样，并能在任何器官及组织中发生[8]。对于肺部不良反应而言，炎症因子通过调节肺间质中免疫效应因子和T细胞的增殖，活化T细胞的增加，最终介导炎症反应，从而导致了ICIP的发生及发展。在ICIP患者的支气管肺泡灌洗液和支气管镜活检标本中发现淋巴细胞的比例显著增加。与正常对照组相比，ICIP患者支气管肺泡灌洗液中活化的T细胞数量增加，表明T细胞可能在ICIP的发病机制中起重要作用，并且嗜酸性粒细胞参与调节T细胞反应[9-10]。Suresh等人[11]在ICIs治疗患者的支气管肺泡灌洗样本中发现，ICIP患者的淋巴细胞增多，主要是CD4+T细胞。此外，先前对临床疑似ICIP的患者尸检过程中也发现肺组织淋巴细胞浸润中CD8+T细胞丰富[12]。

在临床实践中，免疫治疗覆盖肺癌治疗的全线。目前研究表明，ICIP的发生风险与患者年龄、肿瘤类型、ECOG评分，PD-L1表达和血浆IL-8水平独立相关[13]。在影像学表现上，肿瘤侵犯中央气道与NSCLC患者的早发ICIP密切相关[14]。并且，ICIP的发展与胸部CT影像中基线纤维化(pre-existing pulmonary fibrosis)的存在独立相关(OR=6.61；
95%CI2.48～17.7)，既往慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、哮喘、气胸、胸腔积液和肺纤维化等肺部疾病是ICIP的发生发展的危险因素[15]。对于不同的治疗方案而言，PD-1抑制剂相关的全级(1级～4级)肺炎的发病率高于PD-L1抑制剂(3.6% vs.1.3%)，并且严重的肺炎(3级和4级)也高于PD-L1抑制剂(1.1% vs.0.4%)[16]。与CTLA-4抑制剂相比，PD-1/PD-L1抑制剂会增加肺炎的风险，ICIs联合治疗较单药治疗的患者ICIP的发病率明显提高，3级以上的ICIP也更常见[17]。与单纯化疗相比，化疗联合ICIs的患者ICIP的发生率较高，并且有放疗史患者的ICIP发生率明显高于未接受放疗的患者(40% vs. 9.8%;OR=6.11)[18]。在与靶向药物联用方案中，Oshima等人[19]发现同时使用纳武利尤单抗和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的肺炎发病率明显增加。最近的一项研究表明，与在接受奥希替尼后继以 PD-1/PD-L1抑制剂治疗相比，在PD-1/PD-L1阻断后使用奥希替尼更易发生严重的ICIP[20]。这表明在免疫联合靶向治疗过程中，肺炎的发生率还可能与用药顺序有关。然而，目前普遍认为ICIs对驱动基因突变阳性患者的疗效有限。随着联合治疗的普及，ICIP的发病率将不可避免地增加，但其中机制仍需进一步研究。临床医师必须综合考虑患者的一般情况、肿瘤分期、接受治疗的次数等以评估患者ICIP的发生风险。

二、免疫相关性肺炎的临床表现与鉴别诊断

ICIP的主要症状包括咳嗽、呼吸困难等，严重者可导致呼吸衰竭。临床症状出现前的胸部CT检查可以发现肺部相关病变，并有可能发现无症状的ICIP患者[21]。临床实践中接受ICIs治疗的患者若出现咳嗽、呼吸急促或血氧饱和度下降等临床表现，高度怀疑ICIP时，应尽早进行胸部CT扫描以明确病因。癌症进展是新的影像学改变或呼吸系统症状的主要原因。在呼吸困难的情况下，应排除免疫相关性心肌炎、胸腔积液，在发热的情况下，则应排除细菌性肺炎、病毒性肺炎等感染性肺炎，以及结核杆菌、卡氏肺孢子菌等机会性感染，必要时早期获取痰液或支气管肺泡灌洗液样本。ICIP也需与假性进展、超进展和肺部感染相区别，因为其预后和治疗会有所不同[22-23]。

ICIP患者的病变主要发生在下叶或中叶，胸部CT表现多样，可表现为多灶性磨玻璃影、单纯斑片状阴影、斑片混合条状阴影、斑片状阴影合并蜂窝肺，单侧及双侧肺叶均可累及，且肺组织浸润性病灶多呈不对称分布[24]。相对典型的ICIP影像学表现为磨玻璃影、局灶或播散性结节浸润，尤以下叶为著[25]。Tang等人[26]根据影像学表现将ICIP分为五种放射学亚型。隐源性机化性肺炎(见于19%的病例)影像表现为主要分布在周围或胸膜下的离散斑片状影或融合实变伴空气支气管影。磨玻璃样浑浊(见于37%的病例)影像表现为离散的增强衰减病灶区，保留支气管血管纹理。间质型肺炎(见于22%的病例)影像表现为间质纹理增多，伴有小叶间隔增厚、支气管血管周围浸润和胸膜下网状结构。过敏性肺炎(见于7%的病例)在影像表现为小叶中心结节和树芽结节。未分型肺炎(见于15%的病例)在影像表现为结节和其它亚型模式的混合。没有特征性的影像学特征来区分ICIP和其它病因的肺炎。ICIP没有典型的影像学表现并且临床表现多样，可从胸部影像的无症状改变到咳嗽、轻度呼吸困难伴呼吸急促，或严重呼吸困难并迅速进展为呼吸衰竭，部分患者可出现低热和胸痛，而这些体征和症状经常被误诊为疾病进展或感染。因此，临床医生对在ICIs治疗过程中出现肺部影像学改变，肺部症状或体征的患者，应高度怀疑出现ICIP。当临床症状及影像表现难以识别时，支气管肺泡灌洗也可有助于早期识别，灌洗液的流式细胞术结果可表现为PD-1和TIM-3或TIGIT阳性，以及CD8+T细胞比例的升高[27]。

三、免疫相关性肺炎的诊疗现状与诊治策略

ICIP被定义为在免疫治疗过程中患者出现胸部影像学改变和咳嗽、气短或喘息的临床症状，并且没有感染的微生物学证据[28]。ICIP的发病率总体较低，为4.6%(95%CI3.2%～5.9%)，但患者症状通常较重，3级以上严重ICIP的发病率为1.6%(95%CI1.1%～2.2%)[17]。几项研究表明，在临床治疗中，ICIP的发病率要高得多，从13.2%至19%[29]。ICIP患者有着较高的死亡风险，在回顾性研究中，其死亡率高达12%至18%[21,29]。Suresh等人[30]发现，与未发生ICIP的患者相比，发生ICIP的患者的死亡风险增加(HR=2.7)。在ICIP的发病时间上，Delaunay等人[31]的研究发现首剂ICIs与肺炎发作的时间间隔为2.3个月(范围为6天至27.4个月)，在Naidoo等人[21]的研究中为2.8个月(范围为9天至19.2个月)，两者结果相似。尽管有相当多的研究显示，IrAEs的发生往往预示着更好的预后，但是发生ICIP患者的预后却相对较差，ICIP的发生降低了NSCLC患者的生存率[30]。Haratani等人[32]研究表明，ICIs开始后4周或6周(而非8周)发生irAEs与总生存率和无进展生存率的提高相关；
然而，肺炎的发生率在这个队列中很低，这也许解释了ICIP患者预后不佳的可能性。与其它器官系统中的irAEs不同，ICIP往往不是自限性疾病，且易并发感染等其它疾病，缺氧耐受性差，常因严重缺氧导致其它器官衰竭；
这可能导致了患者死亡率的提高，尤其是高级别的ICIP。这就要求临床医师能够早期识别ICIP，并根据患者不良反应的严重等级，个体化的选择不同的治疗方案。ICIs治疗期间的IL-6和IL-10、中性粒细胞与淋巴细胞比率、血小板与淋巴细胞比率和乳酸脱氢酶水平的升高或淋巴细胞绝对计数和白蛋白水平的降低可作为ICIP早期诊断的生物标记物，这将有助于ICIP的早期识别[33]。

最近我国一份专家共识则将肺部不良反应分为四级：G1级别患者可无明显临床症状，影像学上病变范围局限于肺叶或病变范围<25%的肺实质；
G2级别患者可能出现原有症状的加重，也可出现气短、咳嗽、胸痛、发热等新的呼吸道症状，部分患者出现所需吸氧条件升高；
G3级别患者临床症状严重，影像学上病变累及所有肺叶或病变范围>50%肺实质，患者出现日常活动受限；
G4级别患者出现危及生命的呼吸损害[34]。临床上对于ICIP的治疗很大程度上依赖于早期使用糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)。总体而言，对于出现1级irAEs的患者GC或免疫调节剂并不推荐应用，ICIs的治疗也无需暂停；
对于出现2级irAEs的患者ICIs的治疗则应暂停，并且建议使用中等量中效GC进行治疗；
对于出现3级或4级irAEs的患者ICIs的治疗则需永久停止，并且应当考虑使用全身大剂量乃至冲击剂量的中效GC，患者在GC应用后3天～5天内症状如果没有明显改善，临床上可使用免疫抑制剂，必要时可采取其它治疗手段[34]。临床上大部分患者激素治疗后症状缓解或消失，但10%～15%的患者激素治疗后效果不佳，在激素治疗2天后，临床症状未见好转的患者可加用英夫利西单抗、霉酚酸酯或环磷酰胺等免疫抑制剂治疗[35]。酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布(Nintedanib)，及IL-6抑制剂托珠单抗(Tocilizumab)在危重及难治性irAEs的治疗中已经显示出一定的作用，为激素治疗失败的患者提供了新的选择[36-37]。值得关注的是，约30%的患者在激素减量后出现ICIP复发，并对激素治疗表现出依赖性。ICIP复发可能发生在最初病情较严重(3级或4级)的患者的早期，最常见于疗程短于5周的患者[38]。

对于发生不良反应的患者，是否继续免疫治疗是一个有争议的话题。轻度的IrAEs往往预示着良好的治疗反应以及更好的预后，轻度不良反应的患者可以继续免疫治疗，但临床需做好对不良反应的监测。但是对于严重不良反应，本身可能导致较高的死亡率，待不良反应消退后，患者是否应当继续免疫治疗，以及继续治疗的时机，可能是个值得思考和研究的问题。

四、总结

ICIs的出现为晚期肺癌患者治疗带来新的曙光，改变了肺部肿瘤的治疗格局。尽管PD-L1肿瘤比例评分、肿瘤突变负荷、错配修复状态以及循环标志物等都被认为与预测免疫治疗的疗效相关，但是这些预测性生物标志物都有其局限性，目前临床上仍缺乏有效的临床指标去评估患者可能的受益情况。临床上对ICIP的预测指标也待挖掘与发现，以便早期识别并评估患者发生ICIP的风险。糖皮质激素作为治疗ICIP的主要药物，虽然已有专家共识，但是对于难治性ICIP的管理仍需进一步探索：如糖皮质激素何时停药，在不良反应消退后能否继续使用以及继续使用的时机，是否会带来更大的临床受益等。因此，在临床实践中，对于ICIP不良事件，临床医师应当做到早发现早治疗，更好地进行毒性管理，以改善患者的预后，使得晚期肺癌患者真正从免疫治疗中获益。

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