多模态影像技术在僵直少动型帕金森病的脑机制及TMS治疗中的研究进展

杨燕，白岩，魏焕焕，王梅云*

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是目前第二大常见慢性致残性神经疾病，PD的发病率会随着年龄的增长而逐渐升高，但其发病机制尚不明确，治疗方法的选择也是全球亟需解决的问题。PD病人的肌僵直（如肘部、手腕）可在被动移动关节时产生一种无意识及与速度无关的阻力，主要表现为四肢及颈部肌群的肌张力增高、运动迟缓[1]。根据运动障碍症状不同，可将病人分为3种类型，包括震颤为主型帕金森病（tremor-dominant Parkinson disease，TD-PD）、僵直少动型帕金森病（akinetorigid Parkinson disease，AR-PD）以及混合型。研究[2-3]表明，与TD-PD病人相比，AR-PD病人运动障碍进展更快，预后更差。

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作为一种简单无创的治疗方法，可以通过改变刺激部位的兴奋性来影响与刺激部位解剖相连的大脑区域，从而达到治疗效果[4]。TMS治疗已被证明可以改善PD病人的运动症状，不过大部分研究是针对PD统一评定量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）第Ⅲ部分中总的评分或其他部分（如震颤、步态性冻结运动障碍，以及认知、睡眠等非运动性障碍）的研究，对PD僵直少动症状部分的研究仅少量报道。由于治疗靶点、刺激参数及刺激模式不同，并受定位精准性影响，病人的治疗效果也不尽相同。多模态MRI技术可为PD病人的TMS治疗提供精准靶点，且能够反映大脑组织结构和功能的改变，已逐渐成为研究热点。此外，核医学技术也可在细胞水平定量测量脑葡萄糖代谢水平，反映PD病人神经元的活性和完整性，有利于临床脑机制的研究以及病人的早期诊断。目前，多模态MRI及核医学技术可用于AR-PD病人的诊断和TMS治疗，通过反映脑结构、功能及代谢改变有利于阐明AR-PD病人脑相关发病机制。

AR-PD的肌僵直是锥体外系病变所致的肌张力增高，可累及全身骨骼肌，临床医生可通过检查肌肉对被动拉伸的阻力来评价病人的僵直程度[2]。AR-PD的主要临床表现为：①铅管样/齿轮样僵直：伸肌和屈肌间遇到同等的阻力，类似弯曲铅管的感觉；
因伴发震颤而产生交替性的强、弱变化；
②小写征/面具脸：写字幅度由大变小，速度由快变慢；
面部肌僵直造成口常张开，眨眼减少；
③慌张步态：运动启动与执行困难，促成躯体姿势前屈，步距缩小，出现慌张步态。

AR-PD病情较TD-PD更为严重，致残率更高。此外，AR-PD病人多巴胺类药物治疗敏感性差，更易出现嗅觉、认知、睡眠及情感等非运动障碍，生活质量较震颤型明显降低[3，5]。

目前AR-PD的具体发病机制尚不明确，其基本的病理生理特征是黑质纹状体多巴胺能神经元进行性变性[6]，黑质纹状体多巴胺能神经元的退行性变可导致体内多巴胺含量减低。直接通路上，基底神经节对苍白球内侧部的直接抑制作用减弱；
间接通路上，由于丘脑底核（subthal amic nucleus，STN）过度兴奋，引起苍白球内侧部的兴奋性加强。两种通路共同作用使苍白球对丘脑的抑制作用过强，导致丘脑运动核团对相应皮质的兴奋性减低，使PD病人出现行动迟缓、肌僵直等运动症状。采用多模态MRI及核医学技术可阐释AR-PD病人的脑发病机制，并且不同运动表型的PD病人大脑网络连接改变也不完全相同。常用于AR-PD的MRI技术包括反映铁沉积的磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI），反映脑结构和功能的三维T1加权成像（3D T1-weighted imaging，3D-T1WI）和血氧 水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI，BOLDfMRI）；
此外，还有反映扩散和代谢等信息的扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、氢质子MR波谱（1H-MRS）成像、神经黑色素敏感MRI（neuomelanin-sensitive MRI，NM-MRI）等技术；
常用的核医学技术包括正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）与单光子发射体层成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）。以下就近年多模态MRI及核医学在ARPD病人脑机制中的研究进行总结。

2.1 SWI SWI是利用组织间磁化率差异产生影像对比的成像技术，虽对PD病人异常的铁沉积较敏感，但在区分铁沉积和钙化成分时敏感性较低。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是基于SWI的成像技术，利用相位图反映磁化率信息，定量测得相位偏移值，不仅易于区分出血和钙化，且对铁含量的测量更加敏感，可以鉴别早期PD病人异常铁含量增加，监测病程中铁含量的变化。姚等[7]发现相位偏移值与脑铁沉积量呈负相关，健康对照者与PD病人之间以及AR-PD与TD-PD病人亚型之间的相位偏移值差异均有统计学意义。Guan等[8]利用QSM发现，尾状核磁化率与AR-PD得分、齿状核和红核磁化率与TD-PD得分均具有相关性。Jin等[9]探讨了脑内铁沉积与PD表型的相关性，结果显示TD-PD与AR-PD病人的血清铜蓝蛋白水平与双侧黑质相位偏移值之间存在显著相关性，并且黑质铁含量增加与AR-PD病人的疾病严重程度相关，但TD-PD与AR-PD之间脑区的铁沉积无明显差异。Bunzeck等[10]通过比较基底节区灰质核团的横向弛豫率R2*值发现，AR-PD与TD-PD的黑质区R2*值无明显差异；
而壳核、尾状核和丘脑区域R2*值与亚型比例呈正相关，R2*值越高，TD-PD亚型的可能越大。综上所述，通过测量壳核、红核、尾状核、齿状核及丘脑区域的铁沉积差异以及兴趣区的相位偏移值可能用于鉴别PD不同亚型。

2.2 3D-T1WI和BOLD-fMRI 3D-T1WI可通过观察脑信号和体积的变化来反映脑组织形态学变化。Avecillas-Chasin等[11]采用3D-T1WI发现脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）术后PD病人的运动迟缓、震颤及僵直症状改善，结果显示僵直和震颤的改善主要涉及STN背侧的苍白球神经通路，运动迟缓的改善主要涉及STN的中央部分和STN腹外侧的黑质纹状体通路。Dembek等[12]同样发现抑制僵直和运动迟缓的脑纤维束主要位于STN的背外侧周围。

BOLD-fMRI具有无创、重复性强、分辨力高等特点，且能够反映神经元活动，包括静息态fMRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI）和 任 务 态fMRI（task-fMRI），主要通过功能连接、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）以及独立成分分析等方式进行PD的脑功能分析。Moustafa等[13]采用rsfMRI发现PD病人僵直症状与STN神经元放电的频率有关，而且通过动态贝叶斯网络发现皮质下、初级和运动前皮质区域的fMRI连接网络可以准确预测僵直程度。Guan等[14]采用rs-fMRI的功能连接分析发现，不同运动亚型的PD病人灰质核团均存在功能异常，AR-PD病人的枕叶和小脑后叶的功能连接较TD-PD病人显著下降。Hu等[15]也发现，TDPD与AR-PD病人之间的功能整合差异主要在额叶和小脑区域。额叶是处理情感的重要脑区，颞叶主要负责记忆、感知等，两者的改变可能是PD病人情感障碍、认知功能损害的病理学基础。小脑主要调节躯体平衡、肌紧张及协调随意运动，与AR-PD病人运动障碍直接相关。Zhang等[16]使用rs-fMRI结合ReHo方法研究AR-PD和TD-PD病人在静息状态下的神经活动模式，结果显示AR-PD主要表现为右侧杏仁核、左壳核、双侧角回及内侧前额叶皮质的ReHo值较对照组升高，而左侧扣带回/楔前叶和双侧丘脑的ReHo值降低。AR-PD和TD-PD亚型之间的ReHo值差异主要集中在壳核、丘脑、初级感觉运动皮质、扣带回和小脑。杏仁核作为情绪处理的重要中脑边缘脑区，其神经电活动异常增加可能导致AR-PD病人的情感功能障碍。扣带回皮质、角回也是情感反应的重要脑区，可与杏仁核及其他额叶皮质高度连接，参与自主神经控制及情绪记忆储存，此功能区受损可能是导致AR-PD病人出现抑郁、焦虑的原因之一。壳核与皮质运动区紧密相连，被认为主要参与PD病人运动功能。Karunanayaka等[17]研究采用rs-fMRI独立成分分析方法分析，与TD-PD组相比，AR-PD病人默认网络内部左侧顶下皮质和扣带回激活减弱，这可能与AR-PD病人更易出现认知功能障碍有关。

Lewis等[18]采用连续手指敲击任务的task-fMRI探索小脑-丘脑-皮质（cerebellum-thalamus cortex，CTC）通路和纹状体-丘脑-皮质（striatum-thalamus cortex，STC）环路研究不同亚型PD病人之间的脑激活区域发现，TD-PD病人有更多的激活区域在CTC通路，相对应的，AR-PD病人更多涉及STC环路。

综上所述，AR-PD病人的发病机制主要涉及苍白球神经通路、STC环路，除此之外，STN、苍白球、黑质、壳核、尾状核、杏仁核等核团以及小脑、颞叶、顶叶、枕叶、后扣带回区域的结构和功能连接也发生了改变。

2.3 DTI、1H-MRS与NM-MRI成像DTI、1H-MRS与NM-MRI成像技术对AR-PD病人的研究皆少有报道，现统一进行归纳总结。DTI可通过计算灰质的平均扩散率和各向异性分数来反映神经退行性疾病中的脑组织损伤。Tessa等[19]利用平均扩散率和各向异性分数直方图发现新发PD病人中，各项异性分数值增加，并且在AR-PD病人中更为明显，表明AR-PD病人早期可能已存在灰质体积的减少。1HMRS成像可以量化以N-乙酰天冬氨酸、胆碱和肌酸等为主的一系列代谢物指标的改变程度，可为PD病人的诊断及鉴别诊断提供生化代谢信息。Gröger等[20]发现特发性PD（含AR-PD亚型）病人黑质尾侧的N-乙酰天冬氨酸与肌酸的比值大于头侧，而非典型PD综合征病人及对照组则相反。NMMRI成像优化了黑质及蓝斑神经元的可视化技术，研究[21]表明AR-PD病人较TD-PD病人的黑质信号衰减更加严重，这可能因为TD-PD病人脑发病机制主要涉及CTC环路，含神经黑色素的色素神经元变性坏死较少。

2.4 PET/SPECT PET/SPECT可通过特异性示踪剂评估突触前多巴胺转运蛋白的活性，提高对多巴胺缺乏的PD病人诊断的特异性。Moccia等[22]采用123I-氟丙基羧基-甲氧基降氧烷（Iodine-123 fluoropropyl-carbomethoxy，123I-FP-CIT）SPECT技术比较了TD-PD病人和AR-PD病人的123I摄取，AR-PD病人的健侧壳核摄取明显低于TD-PD病人，且摄取值与僵直、运动迟缓等临床症状的严重程度呈负相关。Eggers等[23]对病人123I-FP-CIT SPECT影像进行可视化分析发现，AR-PD病人纹状体的多巴胺摄取形状呈“蛋形”，这可能与背侧壳核多巴胺能投射的减少有关。此外，纹状体多巴胺摄取减少与运动功能减退-僵直症状的严重程度密切相关。Lee等[24]发现TD-PD病人纹状体的基线123I-FP-CIT摄取值明显高于AR-PD病人。综上所述，AR-PD的发病机制主要涉及黑质-纹状体-多巴胺能系统。

对于PD病人的治疗，目前主要的治疗方法仍为多巴胺类药物治疗，但常规药物无法保证病人的生存质量，并且长时间用药会引起严重的并发症，其他手段（立体定向脑损毁术、DBS）有创且纳入标准严格。TMS为一种无创的治疗方法，可影响刺激部位的阈值，通过兴奋（高频刺激，≥5 Hz）或者抑制（低频刺激，≤1 Hz）与刺激部位相连通的大脑功能区而达到治疗效果。对于AR-PD病人的TMS治疗，诸多研究[25-28]表明在M1区采用高频TMS治疗ARPD病人具有更广阔的应用前景，其次是SMA区，最佳方案组合仍需进一步深入探讨，并且受其靶点精确性的限制，治疗效果有所降低。

多模态影像技术与TMS相结合，有助于为AR-PD病人TMS治疗提供精确靶点并进一步探究TMS改善其临床症状的脑机制。其中比较认同的机制包括：①调节中枢单胺能神经递质水平，促进多巴胺释放。Strafella等[29]使用PET技术发现，于左侧背外侧前额叶皮质的TMS治疗可导致左侧尾状核、扣带回的多巴胺D2受体PET显像剂结合减少，这表明TMS治疗可诱导同侧尾状核、扣带回等内源性多巴胺释放以达到治疗的作用。②改善大脑局部血流，调节皮质兴奋性。Fregni等[30]应用SPECT技术发现，高频TMS治疗PD伴抑郁病人后扣带回的局部脑血流量显著增加，左内侧额叶脑血流量减少，并且此变化与临床症状改善密切相关。③调节大脑功能网络连接。González-García等[31]采用高频TMS治疗改善了PD病人的运动症状，尤其是运动迟缓，并结合fMRI阐明了机制可能是TMS在运动任务中诱导了尾状核活动的增加，降低了SMA的活性，同时增强了与前额叶的功能连接。Flamez等[32]利用fMRI发现PD病人壳核活动减少，与运动损伤呈正相关，低频TMS可以显著增加运动障碍病人右壳核的功能连接性。而高频TMS作用于M1区改善PD病人的机制，可能是SMA区与前额叶皮质连接的显著性增强。M1区、SMA区、小脑及尾状核均为CTC及STC的关键脑区，可能是通过调整以上环路的功能连接来改善PD病人的运动症状。

综上，在M1或SMA区高频TMS治疗对ARPD病人有较好的治疗效果。多模态影像技术与TMS治疗相结合发现，TMS治疗可以通过激活皮质、皮质下结构增强大脑功能连接或通过激活纹状体（尾状核、壳核）、扣带回等区域促进多巴胺的释放，从而达到治疗作用。但此结果也与TMS刺激靶点的选择、刺激参数以及刺激模式的选择有关。

AR-PD病人的最佳治疗方案及发病机制至今还不明确，TMS可以通过刺激靶点部位的兴奋性从而改变大脑功能连接或多巴胺的释放，达到治疗的效果。多模态影像技术为评估PD病人大脑结构及功能的细微改变提供了一种有效无创的手段，将来可结合其他神经功能成像来更好地阐释AR-PD的发病机制。多模态影像技术与TMS相结合可为进一步研究AR-PD病人多巴胺神经元丢失的模式及神经功能连接机制，探索TMS治疗的靶点及治疗机制提供更精准的依据。由于目前各研究样本量、刺激靶点、刺激参数的不同致研究结果不尽相同，并且仅针对AR-PD病人TMS治疗及多模态影像研究较少，期待将来多中心、大样本的进一步研究。

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