子痫前期患者血清妊娠相关血浆蛋白-A和血管内皮生长因子水平与妊娠结局的关系

张 璋，孙翠翠，黎晓曦

(信阳市中心医院妇产科，河南 信阳 464000)

子痫前期(preeclampsia，PE)为妊娠期特发疾病，位居孕产妇及胎儿病死原因第2位，已成为不良妊娠结局的主要原因之一[1]。临床治疗PE主要是减轻症状、延长孕周，从而尽可能保障孕妇安全分娩，但仍有部分患者病情未能得到有效控制而发展至重度PE或子痫，进而导致器官功能障碍，被迫终止妊娠，甚至增加病死率[2]。因此，为改善PE患者妊娠结局，探索与PE病情进展的有关标志物意义重大。妊娠相关血浆蛋白(pregnancy-associated plasma protein，PAPP)-A是一种大分子蛋白，参与胚胎早期发育、孕卵着床、胎儿生长等过程[3]。研究显示，PAPP-A与多种妊娠不良事件有关[4]。罗晓华等[5]研究显示，PE发病与血管内皮损伤有关，血管内皮损伤导致组织和胎盘缺血缺氧，进而增加器官功能障碍风险，不利于妊娠。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种促血管生长因子，参与血管重构、新生血管生成，对器官供血具有一定影响[6]。因此，推测血清PAPP-A、VEGF可能通过影响胚胎发育和组织供血，参与PE病情进展，进而影响妊娠结局。基于此，本研究探讨血清PAPP-A、VEGF与PE患者妊娠结局的关系，旨在为临床改善PE患者妊娠结局提供参考。

1.1 一般资料选择2020年5月至2021年5月信阳市中心医院收治的118例PE患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合 PE相关诊断标准[7]；
(2)24 h尿蛋白≥300 mg；
(3)单胎妊娠；
(4)入院时病情稳定，均在医院接受相关治疗；
(5)入院时产检胎心正常。排除标准：(1)合并原发性高血压、原发性凝血功能障碍、自身免疫性疾病、妊娠期梅毒者；
(2)合并其他妊娠期并发症，如妊娠期糖尿病、贫血等；
(3)合并子宫疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜炎等；
(4)有习惯性流产史者；
(5)有子宫、卵巢手术史(剖宫产除外)者；
(6)长期服用雌激素药物者。本研究获信阳市中心医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 PE患者妊娠结局评估方法所有患者于入院当天至分娩后1 d接受临床观察，并评估患者妊娠不良事件发生情况，包括：(1)孕妇不良事件：早产(胎儿娩出时孕周<37周)、胎盘早剥(胎盘在胎儿娩出前从子宫壁剥离)、HELLP综合征[7]、羊水过少(经超声检查，羊水指数<5 cm或最大羊水池深度<2 cm)等；
(2)胎儿不良事件：新生儿窒息[8]、胎儿窘迫[9]等。将发生妊娠不良事件的患者纳入妊娠结局不良组，未发生妊娠不良事件患者纳入妊娠结局良好组。

1.3 实验室指标检测(1)血清PAPP-A、VEGF水平：于入院次日，收集患者空腹外周静脉血8 mL，分别置于2支含抗凝剂试管中保存待检。取其中1支试管，以4 000 r·min-1离心5 min(离心半径 10 cm)取上清，使用酶联免疫吸附试验检测试剂盒(武汉赛培生物科技有限公司)检测血清PAPP-A、VEGF水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。(2)全血白细胞(white blood cell，WBC)计数及血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)水平：取另1支试管，使用全自动血细胞分析仪(济南欧莱博技术有限公司)检测WBC计数及Hb、PLT水平。(3)24 h尿蛋白水平：入院次日清晨，收集患者24 h尿液，置于干燥、无菌容器中，采用酶联免疫吸附试验检测患者24 h尿蛋白水平，人尿蛋白酶联免疫吸附试验检测试剂盒购自武汉赛培生物科技有限公司，严格按照说明书进行操作。

1.4 临床资料收集设计一般资料调查问卷，收集2组患者临床资料，包括：年龄、分娩方式(阴道分娩/剖宫产)、分娩时孕周、孕次(首次/多次)、孕前体质量指数(body mass index，BMI)、疾病类型(晚发型/早发型)等。

2.1 PE患者妊娠结局118例PE患者中，86例(72.88%)患者妊娠结局良好(妊娠结局良好组)；
32例(27.12%)患者发生妊娠不良事件(妊娠结局不良组)，其中孕妇不良事件22例，胎儿不良事件10例。

2.2 2组患者一般资料比较结果见表1。2组患者的年龄、孕前BMI、分娩方式、分娩时孕周、孕次、疾病类型比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组患者一般资料比较

2.3 2组患者实验室指标比较结果见表2。妊娠结局不良组患者全血Hb、PLT、血清PAPP-A、VEFG水平显著低于妊娠结局良好组，24 h尿蛋白水平显著高于妊娠结局良好组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者的全血WBC计数比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组患者实验室指标比较

2.4 PE患者妊娠结局影响因素logistic回归分析结果见表3。以PE患者妊娠结局作为因变量，以Hb、PLT、24 h尿蛋白定量、PAPP-A、VEGF水平为自变量进行logistic回归分析，结果显示，血清PAPP-A、VEGF水平与PE患者妊娠结局不良呈负相关(P<0.05)，全血Hb、PLT、24 h尿蛋白定量与PE患者妊娠结局无关(P>0.05)。

表3 PE患者妊娠结局影响因素logistic回归分析

2.5 血清PAPP-A、VEGF水平对PE患者妊娠结局不良的预测价值结果见表4和图1。ROC曲线分析显示，血清PAPP-A、VEGF预测PE患者不良妊娠结局的截断值分别为2 718.780 mU·L-1、29.495 ng·L-1。血清PAPP-A联合VEGF预测PE患者不良妊娠结局的敏感度显著高于PAPP-A，差异有统计学意义(P<0.05)。血清PAPP-A与VEGF预测PE患者不良妊娠结局的敏感度比较差异无统计学意义(P>0.05)。血清PAPP-A、VEGF、PAPP-A联合VEGF预测PE患者不良妊娠结局的AUC、特异度比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 血清PAPP-A、VEGF水平对PE患者妊娠结局不良的预测价值

图1 血清PAPP-A、VEGF水平预测PE患者不良妊娠结局的ROC曲线

PE患者常因血管内皮损伤、小血管痉挛等因素导致全身器官供血量减少，进而导致器官功能障碍、胎盘供血不足，增加妊娠不良事件发生风险，影响妊娠结局[10]。王莹等[11]在研究PE患者妊娠结局中发现，PE患者妊娠结局不良发生率约为28.13%。本研究收治的118例PE患者中，妊娠结局不良发生率为 27.12%，进一步证明了PE患者妊娠结局较差。因此，探究PE患者妊娠结局有关的指标以改善患者妊娠结局非常重要。

PAPP-A是存在于孕妇血液中的一种糖蛋白，孕期主要由胎盘合体滋养细胞、蜕膜细胞等分泌，在滋养细胞生长和胎儿生长发育中起重要作用[12]。TALASAZ 等[13]研究显示，PAPP-A与部分妊娠期并发症有关。VEGF属于自分泌和旁分泌生长因子，参与血管内皮细胞分裂、增殖，对胎盘血管生长具有一定影响[14]。本研究结果显示，妊娠结局不良组患者的血清PAPP-A水平显著低于妊娠结局良好组，且进一步logistic回归分析显示，血清PAPP-A水平与PE患者妊娠结局不良呈负相关。原因可能为：PE患者发病时常导致胎盘浸润不足，胎盘功能降低，PAPP-A作为一种大分子蛋白，则难以通过胎盘血流屏障进入胎儿血液，导致胎儿PAPP-A水平降低[15]；
而PAPP-A对胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)具有调控作用，IGF可促进血管生长因子合成释放，利于改善组织供血；
PAPP-A水平降低后导致IGF释放减少，进一步影响器官及胎盘血流灌注，进而导致器官缺血性损伤、胎盘缺血缺氧，增加妊娠不良事件发生风险[16-17]。此外，严东琴等[18]研究显示，PAPP-A低表达可导致胎盘血流灌注阻力增加，进而导致子宫及胎盘呈缺血状态，不利于临床妊娠。另有研究报道，PAPP-A减少可影响胎盘滋养层细胞增殖、分化，导致胎盘功能异常，进一步加重胎盘损伤，进而影响妊娠结局[19]。WRIGHT等[20]研究显示，PAPP-A异常与胎儿宫内生长迟缓、胎膜早破、自发性流产等不良事件有关。因此，血清PAPP-A低表达可增加PE患者不良妊娠结局风险。

本研究结果显示，妊娠结局不良组患者的血清VEGF水平显著低于妊娠结局良好组，且进一步logistic 回归分析显示，血清VEGF水平与PE患者妊娠结局不良呈负相关。原因可能为：VEGF具有促进新生血管生成作用，VEGF过表达可通过促进纤溶酶原激活物及其蛋白质分解酶释放，促使毛细血管基底膜降解，进而诱导新生血管生成，有利于改善器官和胎盘供血；
而VEGF低表达则导致新生血管合成量减少，胎盘血流灌注进一步降低，进而导致胎盘缺血缺氧，不利于临床妊娠[21-22]。黄淑晖等[23]研究发现，重度PE患者血清VEGF水平明显低于轻度PE患者，认为血清VEGF表达异常可加重PE病情，一定程度上影响妊娠结局。此外，VEGF在血管重构中发挥重要作用，VEGF可通过促进血管内皮细胞迁徙，诱导胎盘损伤血管重构；
而VEGF低表达可影响血管内皮细胞和胎盘滋养细胞修复，进一步影响胎盘供血[23-24]。KESHAVARZI等[25]研究发现，VEGF与PE发病有关，可通过影响胎盘供血而影响PE患者妊娠结局。张颖等[26]研究发现，血清VEGF水平与PE病情进展有关，认为血清VEGF对预测PE患者预后具有积极意义。由此可见，PE患者血清VEGF低表达可导致胎盘供血障碍，增加不良妊娠结局风险。因此，建议PE患者入院时检测血清PAPP-A、VEGF水平，以预测患者妊娠结局。

本研究ROC曲线分析显示，血清PAPP-A、VEGF及PAPP-A联合VEGF预测PE患者不良妊娠结局的AUC分别为0.794、0.785、0.877，均有一定的预测价值；
血清PAPP-A联合VEGF检测预测PE患者不良妊娠结局的敏感度显著高于PAPP-A单独检测；
提示可通过检测血清PAPP-A、VEGF水平预测PE患者不良妊娠结局发生风险。未来可通过监测血清PAPP-A、VEGF水平变化，评估PE患者病情进展程度，预测患者妊娠结局。

综上所述，血清PAPP-A、VEGF水平与PE患者妊娠结局不良有关，血清PAPP-A、VEGF水平可作为预测PE患者不良妊娠结局的生物标志物。临床可将血清PAPP-A、VEGF作为PE治疗靶点之一，通过改善PAPP-A、VEGF水平，改善胎盘血流灌注，减轻胎盘缺血程度，为胚胎着床发育提供良好条件，进而改善妊娠结局。

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