慢性阻塞性肺疾病药物治疗的研究进展

凌日英

钦州市钦北区妇幼保健院 广西 钦州 535000

慢性阻塞性肺疾病（COPD）简称为慢阻肺，是以持续气流受限为特征能够预防和治疗的疾病，其气流受限常呈现进行性发展，与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或者有害颗粒异常慢性炎症反应相关[1]。世界卫生组织（WHO）研究报告指出[2]，至2020年后，COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。我国COPD患者人数众多且发病率较高，不仅给患者的正常生活造成严重影响，更给家庭与社会造成负担。现阶段临床对于COPD患者的治疗主要以药物为主，并已获得一定的效果。本文现就COPD治疗中的各类药物应用情况进行简要综述如下。

当前，有关COPD发病机理暂未完全明确。通常认为，COPD是多类基因遗传以及环境因素互相影响所致的结果。烟雾、烟草等具备刺激性的物质一同作用到肺部，导致肺部产生部分异常反应。COPD和肺部、气管道以及肺血管紧密相关，主要症状是中性粒细胞、淋巴细胞浸润为主炎症反应。具备释放炎症功能的细胞，和气管道、肺部之间互相作用，导致肺部结构被破坏[3]。除炎症细胞外，肺部分泌的蛋白酶与抗蛋白酶失去平衡，氧化以及抗氧化物质紊乱是COPD发生中的重要物质[4]。

慢阻肺主要表现为咳嗽、咳痰以及呼吸困难。结合患者临床表现而言，能将该病划分至稳定期、急性加重期共两个时期。稳定期患者咳痰、咳嗽以及气短症状较轻，同时相对较为稳定；
处在急性加重期的患者病情不断恶化，同时于48h内咳痰以及咳嗽等症状显著加重，痰液量明显增多，呈现出黏稠状，发热情况进一步加重[5]。伴随患者病情加重，可能产生体重降低、食欲减退、精神抑郁和肌肉萎缩等一系列症状，对其生命生命健康产生严重危害。

2.1 β2受体激动剂 此类药物可通过与β2受体进行结合发挥治疗作用。β2受体多广泛分布于机体气道平滑肌细胞当中，其受体激活后将导致腺苷酸环化酶的再次激活并使细胞内cAMP催化合成，同时，患者机体cAMP水平升高造成气道平滑肌可持续保持松弛状态，缓解其气道紧张情况[6-7]。根据药物作用维持时间长短主要分为短效β2受体激动剂（SABA）及长效β2受体激动剂（LABA）。目前临床应用较多的长效β2受体激动剂主要包括沙美特罗、福莫特罗等，维持时间可超过12小时，与SABA及其他药物相较而言，LABA具有更强的亲脂性，通过穿过细胞膜脂质层进入细胞内，经过水解后逐渐向细胞膜扩散并与细胞膜上受体结合，具有起效时间较长且作用持续的特点，一次用药可持续较长的作用时间，即使是最小的药物剂量也可帮助患者支气管在较长时间内处于扩张状态，可提高患者舒适度及治疗依从性[8]；
同时，与肾上腺素受体激动剂相较，不良反应发生风险更低，具有更高的安全性。

2.2 抗胆碱能药 胆碱能受体主要包括烟碱（N）受体及毒蕈碱（M）受体两种。M多分布于气道当中，如M1、M2、M3受体，M1与M3受体均主要位于气道平滑肌，通过乙酰胆碱激活后可发生支气管收缩[9-10]；
M2受体则多主要在胆碱能节后神经节末端，可调节乙酰胆碱释放并于激活后发生负反馈作用，有助于舒张支气管。抗胆碱能药物可通过与M2、M3受体联合应用发挥舒张支气管作用并根据作用时间分为短效抗胆碱能受体阻断剂（SAMA）及长效抗胆碱能拮抗剂（LAMA）。其中，SAMA目前临床常用药物主要以异丙托溴铵为主，具有药物维持时间长，长时间吸入不良反应发生风险低的优势[11]。LAMA临床应用较多的则以噻托溴铵为例，是一种长效选择性M3型毒蕈碱受体拮抗剂，可通过扩张支气管发挥缓解呼吸困难的作用，从而进一步延缓病情进展及改善患者预后，相较于异丙托溴铵，噻托溴铵维持时间可超过36h，也使目前COPD疾病全球倡议推荐维持治疗COPD的首选药物[12]。在联合用药方面，β2受体及毒蕈碱受体由于在气道内分布不同，将β2受体激动剂及抗胆碱能药联合应用可发挥增强药效及协同作用，同时有助于减少单一用药导致的不良反应，但在联合用药时仍应根据患者实际情况进行选择药物种类及使用方式，力求达到治疗效果。在新药研发与应用方面，由国外研究人员[13]研发的新型LAMA药物瑞维那新对M3受体具有较高的亲和力，应用高中低3个剂量进行28dII期临床研究后显示，超过80%患者第一秒用力呼气容积（FEV1）较极限升高至少100ml，支气管持续扩张24h，这一研究结果后续也获得了12个月的III期临床安全性研究的支持。

2.3 糖皮质激素 慢性气道炎症存在于稳定期COPD患者中，当疾病急性发作时，慢性气道炎症急性加重，这也是COPD急性加重的发病机制。糖皮质激素可与糖皮质激素受体结合后与乙酰化酶-2结合，使组蛋白处于去乙酰化状态从而抑制炎症基因的扩增，同时，与糖皮质激素受体结合后可进一步促进抗炎基因的扩增，从而发挥抗炎作用。目前糖皮质激素的应用主要包括吸入糖皮质激素及全身应用糖皮质激素。临床多以吸入糖皮质激素作为COPD的主要抗炎方法，但对于肺部及全身炎症的作用目前仍存在争议。短期内应用糖皮质激素对COPD进行治疗可有效降低急性加重风险并改善患者症状，提高其肺功能，但抑制炎症反应的同时可能导致肺炎发生风险增加，其潜在不良反应还包括结核病及肺结核分支杆菌感染等风险的增加[14]；
同时，大剂量糖皮质激素的应用可能导致糖皮质激素撤离难度增加，而这也是目前临床糖皮质激素治疗中面临的主要挑战之一。

2.4 茶碱类药物 此类药物包括长效与短效两种，是一种快速缓解症状的药物。但由于治疗窗较窄且不良反应发生风险较高，因此不作为治疗COPD的首选药物。在发挥扩张支气管作用的基础上，该药物还可发挥一定的免疫调节与抗炎作用。联合糖皮质激素共同应用不仅可降低体外支气管上皮细胞炎症反应，更可激活糖皮质激素抗炎活性并加强其抗炎作用。目前国内外正在进行COPD急性加重期小剂量茶碱联合糖皮质激素的随机对照试验，茶碱在COPD中的应用仍有待更多临床试验的证实。同时，部分研究指出[15]，COPD患者免疫失衡及炎症反应是治疗难度较高的重要因素之一，能否应用药物调控免疫失衡也仍是目前临床研究的重点问题之一。

2.5 抗菌药物 COPD患者使用吸入糖皮质激素将明显增加气道细菌负荷及患肺炎的概率，另外，引发临床症状加重的病原体也有可能是细菌或病毒，但是否应在COPD急性加重期使用抗生素目前仍未达成同一意见。目前应用抗生素须符合以下三个条件，即呼吸困难加重、痰量增加及脓性痰；
脓性痰内在的两个典型症状；
需借助无创或有创器械进行同期治疗。临床对患者应用抗生素时需对当地细菌耐药性进行详细分析后选择适宜的抗生素，尤其对于反复发生的急性加重及严重气流受限及应用呼吸机进行辅助通气的患者应对其进行痰液培养后选择适当的药物。一般来说，抗菌药物的治疗时间多在5-10d左右，在进行治疗前应考虑是否存在铜绿假单胞菌感染的危险因素。对于病情较轻的患者可考虑使用青霉素、第一代或第二代头孢类抗生素，通过口服给药治疗。病情较严重的患者则考虑应用β酰胺类酶抑制剂、氟喹诺酮类及第二、第三代头孢菌素类抗生素。对于存在铜绿假单胞菌危险因素的患者若机体功能较好，可考虑口服环丙沙星治疗，若需接受静脉注射给药则可选择环丙沙星、抗铜绿假单胞菌的内酰胺类药物，同时联合氨基糖苷药物共同治疗[16]。

COPD治疗原则：（1）防止接触到任何刺激到支气管的因素，例如戒烟。（2）控制职业性或者环境污染，避免或者防止烟雾、粉尘以及有害气体吸入。（3）抗生素治疗：未采取抗生素前进行痰液细菌培养，采取敏感抗生素。（4）采取支气管扩张剂。（5）采取肾上腺皮质激素进行治疗[17]。

有关稳定期慢阻肺治疗，包含药物与非药物治疗两方面，其中药物治疗使用较多的为支气管舒张剂以及吸入糖皮质激素，药物均为吸入制剂，主张长期使用，具体应结合患者病情进行治疗；
非药物治疗包含戒烟、氧疗、康复锻炼、呼吸机通气支持和外科手术等。有关急性加重期治疗，主要是以抗感染为主。在原本的支气管舒张剂治疗基础上，采取抗生素，同时可结合实际加以糖皮质激素、祛痰剂和低流量吸氧等治疗[18]。

现阶段随着临床对疾病发生机制及影响因素认识的进一步深入及各类药品的研发与应用，给COPD患者的治疗提供了更多更加安全有效的选择，但尚没有一种药物可以阻止疾病的进展并延缓肺功能的下降，这也在一定程度上反映了肺气肿及小气道形态异常不可逆性及COPD患者炎症机制的复杂性。因此在目前的临床治疗过程中已将治疗目标调整为缓解症状，减少急性期发作，改善患者生活质量及降低药物不良反应造成的影响。治疗前多需对COPD患者处于稳定期或是加重期进行判断，对于稳定期患者可考虑通过联合支气管扩张剂与抗炎药物治疗，同时适当为患者提供健康教育，告知其日常生活中吸烟或粉尘、刺激性均会诱发COPD的发生与进展，因此应尽可能远离污染环境并戒烟；
对于加重期COPD患者来说，可在以上治疗的基础上联合抗菌药物，必要时可联合机械通气共同治疗。选择药物时应充分考虑到患者疾病进展情况及机体实际情况、药物不良反应、治疗效果、价格及患者接受程度等多方面因素，制定针对性个性化的治疗方案，在确保治疗效果的基础上促进患者预后，改善其生活质量。

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